דושן

 

 

 

 

 

ד' נגרמת ממוטציה בגן על כרומוזום X אשר מקודדת לחלבון דיסטרופין. זהו חלבון גדול, 427 קילו דלטון, אשר מקשר בין החלק הפנימי של הסרקולמה של השריר אל החלבון F ACTIN. הגן, למרות היותו גדול, ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום X. רוב המוטציות הגנטיות הינן דליציות. פחות נפוץ – מוטציות נקודתיות ודופליקציות. ללא הדיסטרופין המבנה הגליקופרוטאיני של ממברנת הסרקולמה פחות יציב. אי יציבות הממברנה מובילה לנזק שרירי, נקרוזיס, וביפרוזיס. שרירים פרוקדסימלים מעורבים ראשונים. שרירי השלד והלב מושפעים ראשונית.

 

המונח דיסטטרופיה שרירית מתייחס לכל אותן הפרעות מורשות של שרירי השלד אשר אינן מערבות מערכת עצבים מרכזית או פריפרית. הקלסיפיקציה של הדיסטרופיות השריריות קשה. לרוב, אך לא לכל, יש אסוציאציה עם חולשה פרוגרסיבית שרירית. כמה מהדיסטרופיות הקלות יכולות להיות סטטיות, ובילדים עם דיסטרופיה שרירית מולדת – לעיתים נראה תקופות של שיפור.

הדיסטרופיות המולדות (cmd=congenital muscular dystrophy)  - הן תת קבוצה של הדיסטרופיות והן בד"כ מופיעות בגיל ילדות עם חולשה שרירית, עיכוב בהתפתחות וקונטרקטורות. נכון להיות, יש שתי קלציפיקציות של CMD. סינדרומטית – כאשר יש מעורבות של עוד איברים חוץ מהשריר, כמו מוח ועיניים. ולא-סינדרומטית, כאשר יש רק מעורבות שרירית. קבוצה גדולה נוספת של דיסטרופיות כוללת בתוכה את ה LIMB GURDLE MD.

ביופסיית שריר היא לא תמיד הדרך לעשות אבחנה. בכל מקרה, עם טכניקות חדשות של איבחון גנטי, כולל PCR ודנסיטומטריה בעזרת לייזר ואימונוהיסטוכימיה, ההבנה של מחלות דיסטרופיית שריריות נעשית יותר טובה. הקלסיפיקציה היום ודאי תשתנה לאורך הזמן בשל המידע הגנטי והקליני אשר נצבר במשך הזמן. הסוג הכי נפוץ של דיסטרופיה שרירית הוא ה DMD – דושן.

ד' הוא מחלה רציסיבית תלויית כרומוזום X, אשר משפיעה בעיקר על שריר שלד ולב. השכיחות היא 1:3300 לידות של זכר. בנים אשר להם ד' מבטאים איבוד שרירי פרוגרסיבי הניתן לצפייה. השריר מושפע כבר מלידה, אך נותן את ביטויו הראשון הקליני בחולשת שרירים פרוקסימליית בד"כ בין הגילאים 3-5 שנים. הבנים יכולים ללכת מעט באיחור מבני משפחתם, רובם הולכים בגיל 18 חודשים. הליכת קצות אצבעות נפוצה ביותר. ריצה, קפיצה ודילוג הינם חריגים וקשים לביצוע, אם בכלל אפשריים. חולשת שרירים בולטת יותר בזמן התבוננות בילדים משחקים עם חבריהם ובני משפחתם.

כאשר שרירי האגן נחלשים בהמשך, הילדים החולים מפתחים לורדוזיס לומברי והליכת טרנדלנבורג. הם נוטים ליפול לעייתים קרובות וסובלים מקושי לקום. לצורך קימה הם מטפסים על עצמם – דבר הנקרא GOWER MANEUVER. יושבים בתנוחת כלב, מקרבים את הידיים לרגליים כמה שאפשר, ואז נעזרים בידיים כדי לטפס על רגליהם עד עמידה.

ילדים הסובלים מדושן עם בסיכון מוגבר לבעיות קוגנטיביות. דיסטרוין נמצא גן במוח, אך תיפקודו שם לא ידוע. יתכן עיכוב בהתפתחות מוטורית ושפתית. ילדים רבים הסובלים מדושן בעלי קריאטיביות ואומנותיות. הורים לעיתים מדווחים שילדיהם יותר מתוסכלים בקלות, דעתם מוסחת בקלות, בעלי יכולת ריכוז נמוכה. הילדים חוששים ממצבים חדשים ולעיתים בעלי אישיות OCD. בניגוד לבעיית השירירים הפרוגרסיבית, התיפקוד הקוגנטיבי איננו מדרדר פרוגרסיבית, לעיתים נצרכים לעזרה בעבודתם האקדמית.

חולשת השרירים נמשכת עם השפעה על גפיים תחתונות לפני עליונות. הילדים נעזרים בכסא גלגלים עד גיל 8-12 (ממוצע 10) שנים, וכ 3-4 שנים לאחר מאיבוד יכולת המוביליזציה, 90% יפתחו עקמומיות של עמוד שידרה ביותר מ 20 מעלות. יש צורך בניתוח כדי לייצב את עמוד השידרה. קונטרקטורות של מפרקים מתפתחות בתחילה בגפיים תחתונות עם תנוחה טיפוסית של כפות רגליים ל equinovarus position.

תיפקוד גפיים עליונות מתערערות במהלך אמצע שנות העשרה, והילדים מאבדים את יכולת ההאכלה העצמית ואי יכולת לדאוג לעצמם. חסר זה קורה לעיתים לאחר ניתוחי עמוד השידרה.

תיפקוד ריאתי מתחיל להדרדר בגיל 9-11 שנים, כאשר ה FVC פוחת בכ 5-10% לשנה, שיעול נהיה חלש. דלקות ריאה נפוצות. לעיתים שימוש בעזרה נשימתית בלילה נדרש מהם בגיל אמצע-סוף העשרה. שיפור בטיפול הריאתי וטיפול אגרסיבי בדלקות ריאה וזיהומים חוזרים משפר אורך חיים.

אקו לב ואק"ג מראים שינויים בכ 50% מהחולים. לרוב הילדים לא סובלים מסימטומים קרדיאלים של עייפות והפחתה בסיבולת למאמצים, משום שהם יושבים על כסא גלגלים ולא מבצעים מאמצים. כמה מהילדים סובלים מטכיקרדיה וכן ממודעות לדפיקות הלב (פלפיטציות). לרוב מתים מסוף שנות העשרה- אמצע העשרים . 75% ממחלות ריאתיות, 25% מכשל לב שמאלי.

 

הבירור המעבדתי מצבתע בכמה רמות: אנאליזה ביוכימית, EEG, אנליזה של דנ"א ובדיקות היסטולוגיות.

(1) ביוכימיה – יש מספר אנזימים המשוחררים מהשריר בזמן נזק, CK הוא הנמדד ביותר. איזואנזימים של CK נמצאים ברקמות שונות, כולל מוח, אך לא בהפטוציטים. רמת CK נורמלית בגוף יכולה להשתנות כתלות בביצוע מאמצים גופניים עד פי 5-10 מהנורמל. טראומה, מחלות דלקתיות של השריר, זיהומיות (מוירוס, חיידק) אימונולוגיות, מיוציטיס אידיופטי, ארטריטיס ראומטית, אטרופיה ספינאלית-מוסקולרית ומדיסטרופיות. העלייה הכי גבוהה היא בדושן (עד פי 50-100 מהנורמל).

אנזימים נוספים אשר רמתם עולה הם ה ALT, AST, LDH, דבר שיכול לבלבל על מחלה כבדית. אך יש לזכור ש CK לא נמצא בכבד, וכן, אם יש עלייה של GGT – זה מרמז על מקור כבדי, כי GGT ל א מצוי בשריר.

(2) אלקטרומיוגרפיה – תיעוד של פעילות אלקטרית של השריר ע"י אלקטרודה, על משטח ובחדירה לשריר. המדידות מתבצועת במנוחה, בזמן חדירה לשריר ובפעילות שרירית. במנוחהף שריר בריא יהיה שקט מבחינה חשמלית. פעילות ספונטנית נראית בפסיקולציות שריריות ופיברילציות שריריות בד"כ מייצגת הפרעות נוירולוגיות או מיוטוניה. שינויים ב EMG המתאימים לדושן הם לא ספציפיים ובשימוש דל לצורך אבחנה של דושן.

(3) אבחנה מולקולרית- יש התקדמות רבה בתחום זה בשנים האחרונות. קרוב ל2/3 מהילדים הסובלים מדושן בעליה דליציה של הגן. כ 10-15% מהילדים הנותרים עם דופליקציות של הגן. אם המוטציה לא נמצאת באנליזה ישירה, אפשר לעשות linkage analysisלצורך אבחון של נשאים. ההתקדמות בנושא חסכה מהרבה ילדים המשך בירור ע"H ביופסיית שריר. ל 10-20% הנותרים שלא אובחנו מולקולרית יש צורך בביופסיית שריר כדי לאשר את החשד הקליני והביוכימי לדושן. אימהות עם מקרה בודד של דושן או בקר, ללא היסטוריה משפחתית וללא ממצא מולקולרי-גנטי, הינם בסיכון של 10% לילד חולה נוסף, בשל מוזאיקה ב germline.

(4) ביופסיית שריר – ע"י מחט או ביופסייה פתוחה. היסטופתולוגיה והיסטוכימיה הן שתי הטכניקות השימושיות ביותר. מיקרוסקופיית אלקטרונים שימושית יותר מזיהוי מחלות מיטוכונדריליות של השריר, והממצאים יכולים להיות נורמלים בשלבים מוקדמים של המחלה. טעיות דגימה יכולות לקרות בשלבים מאוחרים של המחלה כאשר השינויים הטיפוסיים ההיסטופתולוגים כבר אינם ניצפים.

השינויים ההיסטולוגיים בדושן תלויים  בשריר שנבחר ובגיל הילד. כאשר הילד צעיר מאוד, השינויים ההיסטולוגיים הינם מזעריים וכוללים כמה מוקדים של דלקת ודגנרציה או רגנרציה של שריר. עם הזמן, השריר מוחלף ברקמה פיברוטית ושומנית יחד עם תאי דלקת. דיסטרופין נעדר בשימוש בצביעות אימונוהיסטוכימיות.

 

טיפול:

שיקום: ניהול מולטידיסיפלינרי בכדי ללוות את החולה המורכב עם צרכיו השונים לאורך המחלה. בהתחלה, סביב הדיאגנוזה, חשוב לתת יעוץ גנטי למשפחה ותמיכה פסיכוסוציאלית. יש להפנות לתוכנית שיקומית לצורך הטיפול המתמשך. מטרות של שיקום בשלבים המוקדמים הינם לצורך שיפור מוביליזציה ומנח תקין של קרסוליים, בעזרת פיזיותרפיה ומכשור אורטופדי. פעילות גופנית בינונית כמו שחייה ורכיבה על אופניים מומלצת. לא לעודד פעיליות המובילות לעייפות מרובה.

השמנה היא בעיה נפוצה ומשמעותית לאיכות חייו של הילד. לרוב, ילדים בני 7-10 יראו שמנים, בשל היותם לא פעילים ויושבים כל היום מול הטלוויזיה. יש צורך בניהול תזונתי נכון ושינוי התנהגות אכילה אצל כל בני המשפחה.

כמה מרכזים ממליצים על שימוש בהארכת גידים כדי להאריך את תקופת המוביליזציה. לעיתים די במושכות וסדים למשך הלילה כדי להאריך את הגידים, ללא צורך בניתוח. כמו"כ, כמה מרכזים ממליצים על שימוש במחוכים ארוכים לרגליים או מחוגות לרגליים (?). לעומתם, כמה חושבים שמכשור זה הינו כבד ולא יעיל, וילדים דוקא חוששים מללכת איתו מחשש לנפילות.

קורטיקוסטרואידים: מעט מאוד טיפולים קיימים למרות ההתקדמות בהבנת המחלה. הסטרואידים מעכבים את התפתחות חולשת השרירים. המכנזים לא ידוע. יש שני קורטיקוסטרואידים – פרדניזון ודפלזוקורט אשר שווים באפקטיביות שלהם והכי יעילים ניתנים באופן יומי. הפרדנזיון יעיל, אך יכול להיות עם ת"ל חמורות, בין השאר – השמנה.

דפלזוקורט – DEFLAZOCORT בעל אותה פעילות כ מו פרדניזון, פחות משמין. יש שיפור במוביליזציה, שימור של תפקוד לבבי וריאתי, הפחתה בסקוליוזיס, שימור של תפקוד גפה עליונהלצורך האכלה וטיפול עצמי. יש תפעות לוואי מתקבלות על הדעת. אחת מהן היא גובה נמוך, אך יתכן שזהו יתרון בחולי דושן, כי פחות מאמץ נדרש לצורך עלייה במדרגות וכד'.

אוסטאופניה מתפתחת ובשל כך – יותר סיכוי לשברים. במחקר שלהם, ילדים נטופלו בדפלזוקורט הפחיתו את צפיפות המינרלים בעצמות, אך ללא יותר שברים. כאשר שברים קרו – תקופת האימוביליזציה המועדפת היא כמה שפחות, ולכן עדיך טיפול ניתוחי של יצוב העצם ולא שימוש בגבס עם אימוביליזציה ממושכת. לא נצפו מקרי יל"ד, לוקוזוריה, או מועדות לזיהומים או לכיב קיבה בילדים שטופלו. לרוב ממשיכים טיפול בסטרואידים גם אחרי שהילים הפסיקו את המוביליות שלהם.

במחקרנו נראה שדפךזקורט היה יעיל מאוד באיכות חיים של הילדים ומשפחותיהם.

בית ספר – לאפשר ישיבה ליד דלת, יציאה חופשית לשירותים, גישה לכסא גלגלים, שימוש במיומנויות מחשבים מהנות. עזרה במטלות לימודיות. עבודה עם תרפיסטים על תיפקוד יומי.

טיפול עתידניים:

(2)     שימוש בגנטהמיצין ו PTC124 למוטציות נקודתיות.